Clorobutanol – chất bảo quản cho thuốc nhỏ mắt và thuốc tiêm

Clorobutanol (chlorbutol, 1,1,1-tricloro-2-methyl-2-propanol) là chất bảo quản kháng khuẩn dùng chủ yếu cho thuốc nhỏ mắt và thuốc tiêm, đặc biệt hữu ích trong công thức không chứa nước. Clorobutanol dễ bay hơi và dễ thất thoát vào bao bì nhựa – hai đặc điểm quyết định cách dùng nó.

Thông tin nhanh

Ứng dụng

• Chất bảo quản cho thuốc nhỏ mắt và thuốc tiêm ở nồng độ đến 0,5%; thường dùng cho dung dịch epinephrin, dịch chiết thùy sau tuyến yên và chế phẩm nhỏ mắt.
• Đặc biệt phù hợp với công thức không chứa nước.
• Chất bảo quản trong mỹ phẩm (tại Anh tối đa 0,5%, trừ dạng bọt; không dùng cho aerosol).
• Chất hóa dẻo cho ester và ether cellulose.
• Phối hợp clorobutanol 0,5% với phenylethanol 0,5% cho tác dụng mạnh hơn từng chất; clorobutanol tan trong phenylethanol nên có thể đưa vào chế phẩm nước mà không cần đun nóng.

Hoạt tính kháng khuẩn

• Tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, Gram âm và một số nấm (ví dụ Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus albus); tác dụng kìm khuẩn hơn là sát khuẩn.
• Giảm rõ trên pH 5,5; giảm khi gia nhiệt và do tương kỵ với tá dược, bao bì.
• MIC điển hình: Gram dương 650 µg/mL, Gram âm 1000 µg/mL, nấm men 2500 µg/mL, nấm mốc 5000 µg/mL.

Mô tả và tính chất

• Tinh thể không màu hoặc trắng, dễ bay hơi, mùi mốc giống long não.
• Nóng chảy 76–78 °C (hemihydrat), 95–97 °C (khan); sôi 167 °C.
• Tan 1/125 trong nước, 1/10 trong glycerin, 1/1 trong ethanol 95%; rất dễ tan trong cloroform, ether, methanol, tinh dầu.

Độ ổn định và bảo quản

• Dễ bay hơi và thăng hoa.
• Trong nước, phân hủy được xúc tác bởi ion hydroxyd: bền ở pH 3, kém dần khi pH tăng; ở pH 7,5 và 25 °C thời gian bán hủy khoảng 3 tháng.
• Dung dịch 0,5% ở nhiệt độ phòng gần bão hòa – có thể kết tinh khi lạnh.
• Thất thoát lớn khi hấp (khoảng 30% ở pH 5), qua bao bì xốp, rất nhanh qua polyethylen và qua nút lọ tiêm. Có thể giảm thất thoát khi hấp trong chai polyethylen bằng cách hấp trước chai trong dung dịch clorobutanol rồi dùng ngay.
• Nguyên liệu bảo quản trong bao bì kín, 8–15 °C.

Tương kỵ

Do hấp thụ/hấp phụ: lọ nhựa, nút cao su, bentonit, magnesi trisilicat, polyethylen, poly(hydroxyethyl methacrylat) (kính áp tròng mềm). Ở mức độ thấp hơn, natri CMC và polysorbat 80 làm giảm hoạt tính do hấp phụ hoặc tạo phức.

Sản xuất

Ngưng tụ aceton và cloroform với kali hydroxyd rắn.

An toàn và thao tác

Dù nghiên cứu trên động vật cho thấy có thể có hại cho mắt, việc dùng rộng rãi trong thuốc nhỏ mắt ghi nhận rất ít phản ứng bất lợi. Đã có báo cáo tác dụng tim mạch khi tiêm tĩnh mạch heparin bảo quản bằng clorobutanol, tác dụng thần kinh khi truyền liều lớn morphin chứa clorobutanol, và hiếm gặp quá mẫn. Liều gây tử vong ở người ước tính 50–500 mg/kg. Có thể kích ứng da, mắt, niêm mạc – dùng kính, găng tay, mặt nạ nếu thông gió kém; nguy cơ cháy nhẹ.

Tình trạng pháp lý

• Có trong FDA Inactive Ingredients Guide (tiêm bắp, tĩnh mạch, dưới da; thuốc hít, nhỏ mũi, nhỏ tai, nhỏ mắt, dùng ngoài); nhãn phải ghi “chứa clorobutanol đến 0,5%”.
• Có trong thuốc tiêm và không tiêm được cấp phép tại Anh; có trong danh mục tá dược được chấp nhận của Canada.
• Có chuyên luận trong JP, Ph.Eur. (khan và hemihydrat riêng) và USP-NF.

Chất liên quan: phenoxyethanol, phenylethyl alcol.

Nguồn tham khảo

Nội dung được CPC1 biên soạn, tóm lược có chọn lọc từ chuyên luận Chlorobutanol trong:
Rowe R.C., Sheskey P.J., Owen S.C. (chủ biên). Handbook of Pharmaceutical Excipients, ấn bản 5.
Pharmaceutical Press (London) & American Pharmacists Association (Washington DC), 2006.
Bài viết không sao chép nguyên văn tài liệu gốc; các số liệu kỹ thuật được dẫn lại từ tài liệu này.

Ảnh minh họa: công thức cấu tạo do CPC1 vẽ lại từ dữ liệu cấu trúc hóa học công khai.

Lưu ý: thông tin mang tính tham khảo cho người làm chuyên môn bào chế, dựa trên ấn bản năm 2006.
Tiêu chuẩn chất lượng và tình trạng pháp lý có thể đã thay đổi — luôn đối chiếu dược điển và quy định
hiện hành trước khi sử dụng.