Nước dược dụng – nước tinh khiết, nước pha tiêm và các loại nước

Nước (H₂O) là tá dược được dùng nhiều nhất trong sản xuất dược phẩm – vừa là dung môi, chất dẫn chiếm đến 100% công thức, vừa dùng để vệ sinh thiết bị. Khác mọi tá dược khác, nước không mua từ nhà cung cấp mà được sản xuất tại chỗ ở nhà máy, nên thiết kế và kiểm soát hệ thống nước là yếu tố then chốt của chất lượng.

Thông tin nhanh

Các loại nước và ứng dụng

Các biến thể khác: nước không có CO₂ (nước tinh khiết đun sôi mạnh 5 phút, để nguội tránh hấp thu CO₂); nước đã loại khí (đun sôi 5 phút, để nguội để giảm oxy); nước cứng (tương đương 120–180 mg/L CaCO₃) và nước mềm (≤ 60 mg/L CaCO₃).

Vì sao không dùng nước máy: calci làm thay đổi độ nhớt và độ bền gel của alginat, pectin; nước uống được ảnh hưởng độ trong của siro ho và độ ổn định của hỗn dịch/dung dịch kháng sinh.

Mô tả và tính chất

• Chất lỏng trong, không màu, không mùi, không vị.
• Sôi 100 °C, nóng chảy 0 °C; nhiệt độ tới hạn 374,2 °C, áp suất tới hạn 22,1 MPa.
• Hằng số điện môi 78,54 (25 °C); tích số ion 1,008 × 10⁻¹⁴ (25 °C).
• Tỷ trọng 0,9971 (25 °C); chiết suất 1,3330 (20 °C); độ nhớt 0,89 mPa·s (25 °C); sức căng bề mặt 71,97 mN/m (25 °C); áp suất hơi 3,17 kPa (25 °C).
• Nhiệt dung riêng 4,184 J/g/°C; ẩn nhiệt nóng chảy 6 kJ/mol; ẩn nhiệt hóa hơi 40,7 kJ/mol.
• Trộn lẫn với hầu hết dung môi phân cực.
• Tiêu chuẩn dược điển thay đổi theo loại nước: nước tinh khiết kiểm độ dẫn điện, carbon hữu cơ toàn phần (TOC ≤ 0,5 mg/L), nitrat, kim loại nặng, nhôm (khi dùng cho dịch thẩm phân), giới hạn vi sinh (Ph.Eur.: ≤ 10² vi khuẩn/mL); nước pha tiêm thêm nội độc tố vi khuẩn < 0,25 IU (EU)/mL; nước vô khuẩn thêm độ vô khuẩn, tiểu phân.

Độ ổn định và bảo quản

Nước bền hóa học ở mọi trạng thái (rắn, lỏng, hơi). Yêu cầu bảo quản tùy loại:

• Nước tinh khiết, nước pha tiêm: bao bì kín; khi chứa dạng khối, điều kiện bảo quản phải hạn chế vi sinh vật phát triển và tránh nhiễm bẩn.
• Nước cất pha tiêm vô khuẩn: bao bì đơn liều, ưu tiên thủy tinh loại I hoặc II, không quá 1000 mL. Nước vô khuẩn để hít: đơn liều, thủy tinh loại I/II.
• Nước kìm khuẩn pha tiêm: bao bì đơn hoặc đa liều, thủy tinh loại I/II, không quá 30 mL.

Tương kỵ

• Phản ứng với dược chất và tá dược dễ thủy phân, ở nhiệt độ thường và cao – nguồn gốc của nhiều vấn đề độ ổn định.
• Phản ứng mãnh liệt với kim loại kiềm; phản ứng nhanh với kim loại kiềm thổ và oxid của chúng (calci oxid, magnesi oxid); với muối khan tạo hydrat; phản ứng với calci carbid và một số chất hữu cơ.

Sản xuất

Nước uống được: loại chất không tan bằng keo tụ, lắng, lọc; bất hoạt vi sinh vật gây bệnh bằng sục khí, clo hóa hoặc cách khác (hoặc đun sôi mạnh 15–20 phút); cải thiện mùi vị bằng sục khí và lọc than.

Nước tinh khiết sản xuất từ nước uống được bằng:

• Chưng cất: thiết bị điển hình kiểu nén hơi gồm bộ bốc hơi, bộ tách hơi và máy nén; hơi được nén nâng nhiệt lên khoảng 107 °C rồi ngưng tụ trên ống chứa nước cấp lạnh. Khử ion nước trước khi cất cho nước cất chất lượng cao (mức WFI). Nồi cất tốt làm bằng thép không gỉ 304/316 hoặc thủy tinh bền hóa chất.
• Khử ion (trao đổi ion): nhựa trao đổi cation và anion loại ion hòa tan, cả khí hòa tan; clo tự do bị chính nhựa phá hủy. Hệ hỗn hợp cho nước có độ dẫn điện thấp hơn nước cất nhưng thường nhiều chất hữu cơ hơn; cột nhựa dễ thành nơi vi sinh vật phát triển và sinh chất gây sốt nếu không kiểm soát. Hiện thường dùng làm tiền xử lý trước chưng cất hoặc thẩm thấu ngược.
• Thẩm thấu ngược (RO): ép nước qua màng bán thấm ngược chiều thẩm thấu; loại hầu hết muối vô cơ và toàn bộ chất không tan như vi khuẩn, virus, chất gây sốt, chất hữu cơ phân tử lớn.
• Siêu lọc: màng thấm tách cơ học, loại cả nội độc tố.

Nước pha tiêm (WFI) có yêu cầu chặt hơn nên khâu cuối khác biệt. Theo sách, Ph.Eur. 2005 chỉ chấp nhận chưng cất; USP và JP cho phép cả thẩm thấu ngược và siêu lọc. (Ngoài sách) Từ năm 2017, Ph.Eur. đã cho phép sản xuất WFI bằng phương pháp tinh chế tương đương chưng cất, như thẩm thấu ngược (một hoặc hai lần) kết hợp kỹ thuật phù hợp (điện khử ion, siêu lọc).

Kiểm soát vi sinh và thẩm định hệ thống nước

• Vi sinh vật có thể phát triển ở mọi khâu sản xuất, lưu trữ, phân phối. Nước tinh khiết tuần hoàn ở nhiệt độ thường dễ hình thành màng sinh học (biofilm) – cần thiết kế tốt, bảo trì, lưu lượng tuần hoàn đúng, sử dụng liên tục và vệ sinh định kỳ.
• Giám sát vi sinh: WFI dùng lọc màng 0,45 µm với thể tích mẫu lớn (100–300 mL); nước tinh khiết dùng lọc màng hoặc đếm đĩa. Đặt các mức mục tiêu, cảnh báo và hành động – không phải tiêu chí đạt/không đạt cho lô, nhưng vượt mức phải điều tra ảnh hưởng.
• Thẩm định hệ thống theo các bước DQ, IQ, OQ, PQ; sau đó duy trì chương trình bảo trì, rà soát định kỳ hiệu năng hệ thống.

An toàn và thao tác

• Nước an toàn trong dược phẩm khi đạt tiêu chuẩn chất lượng nước uống và giới hạn vi sinh. Nước thường tiêm vào động vật thí nghiệm hơi độc hơn dung dịch sinh lý (nước muối sinh lý, dung dịch Ringer) do nhược trương.
• Uống quá nhiều nước có thể gây ngộ độc nước, rối loạn điện giải. Nước pha tiêm phải không có chất gây sốt.
• Nước uống được thường chứa muối nhôm, calci, sắt, magnesi, kali, natri, kẽm; các chất độc (arsen, bari, cadmi, crom, cyanid, chì, thủy ngân, selen) nguy hại nếu vượt mức – WHO và các quốc gia có quy chuẩn giới hạn riêng.
• LD₅₀ (chuột nhắt, màng bụng): 25 g/kg.

Tình trạng pháp lý

• Có trong thuốc tiêm và không tiêm được cấp phép tại Anh và Mỹ.
• Có chuyên luận các loại nước trong BP, JP, Ph.Eur. và USP. Trong hầu hết dược điển, “nước” nay được hiểu là nước tinh khiết hoặc nước cất.

Chất liên quan: nước kìm khuẩn pha tiêm, nước không có CO₂, nước đã loại khí, nước cứng, nước mềm, nước vô khuẩn để hít, nước cất pha tiêm vô khuẩn, nước vô khuẩn để rửa, nước pha tiêm.

Nguồn tham khảo

Nội dung được CPC1 biên soạn, tóm lược có chọn lọc từ chuyên luận Water trong:
Rowe R.C., Sheskey P.J., Owen S.C. (chủ biên). Handbook of Pharmaceutical Excipients, ấn bản 5.
Pharmaceutical Press (London) & American Pharmacists Association (Washington DC), 2006.
Bài viết không sao chép nguyên văn tài liệu gốc; các số liệu kỹ thuật được dẫn lại từ tài liệu này.

Ảnh minh họa: công thức cấu tạo do CPC1 vẽ lại từ dữ liệu cấu trúc hóa học công khai.

Lưu ý: thông tin mang tính tham khảo cho người làm chuyên môn bào chế, dựa trên ấn bản năm 2006.
Tiêu chuẩn chất lượng và tình trạng pháp lý có thể đã thay đổi — luôn đối chiếu dược điển và quy định
hiện hành trước khi sử dụng.