Thiomersal (thimerosal) – chất bảo quản thủy ngân hữu cơ

Thiomersal (thimerosal, natri ethylmercurithiosalicylat) là hợp chất thủy ngân hữu cơ, công thức C₉H₉HgNaO₂S, dùng làm chất bảo quản kháng khuẩn trong chế phẩm sinh học và dược phẩm từ những năm 1930 – đặc biệt trong thuốc tiêm, vắc xin, thuốc nhỏ mắt. Do lo ngại về độc tính của thủy ngân và phản ứng quá mẫn, việc sử dụng đang ngày càng bị hạn chế.

Thông tin nhanh

Applications

Dùng thay benzalkonium clorid và các chất bảo quản phenylthủy ngân; có tác dụng kìm khuẩn và kìm nấm. Ngoài dược phẩm còn dùng trong mỹ phẩm và dung dịch bảo quản kính áp tròng mềm. Công dụng làm thuốc sát khuẩn tại chỗ nằm ngoài phạm vi bài viết.

Mô tả và tính chất

• Bột kết tinh màu kem nhạt, mùi nhẹ đặc trưng.
• pH dung dịch 1% kl/tt ≈ 6,7 (20 °C); pKa = 3,05 (25 °C); nóng chảy kèm phân hủy ở 232–233 °C.
• Rất dễ tan trong nước (1 trong 1), tan trong ethanol 95% (1 trong 8); thực tế không tan trong benzen, ether.
• Hoạt tính kháng khuẩn: có tác dụng sát khuẩn ở pH acid; kìm khuẩn và kìm nấm ở pH trung tính hoặc kiềm; không hiệu quả với vi sinh vật tạo bào tử. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) được báo cáo: Staphylococcus aureus 0,2 µg/mL; E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas fluorescens 4 µg/mL; Pseudomonas aeruginosa, P. cepacia 8 µg/mL; Candida albicans 32 µg/mL; Aspergillus niger, Penicillium notatum 128 µg/mL.
• Dược điển (Ph.Eur., USP): định lượng 97,0–101,0%; giới hạn hợp chất thủy ngân vô cơ / ion thủy ngân ≤ 0,70%; mất khối lượng khi làm khô ≤ 0,5%.

Độ ổn định và bảo quản

• Ổn định ở nhiệt độ và áp suất thường; ánh sáng có thể làm đổi màu.
• Dung dịch nước tiệt khuẩn được bằng hấp nhiệt ẩm nhưng nhạy sáng. Vết đồng và kim loại khác làm tăng tốc độ oxy hóa trong dung dịch. Có thể ổn định bằng acid edetic/edetat, nhưng chúng lại làm giảm hiệu quả bảo quản.
• Bảo quản nguyên liệu trong bao bì kín, tránh ánh sáng, nơi khô mát.

Tương kỵ

• Tương kỵ với nhôm và kim loại khác, chất oxy hóa mạnh, acid và base mạnh, dung dịch natri clorid, lecithin, hợp chất phenylthủy ngân, hợp chất amoni bậc bốn, thioglycolat và protein.
• Natri metabisulfit, acid edetic và edetat trong dung dịch có thể làm giảm hiệu quả bảo quản.
• Trong dung dịch, thiomersal bị hấp phụ vào bao bì nhựa, nhất là polyethylen, và bị hấp phụ mạnh vào nút cao su (đã hay chưa xử lý) tiếp xúc với dung dịch – cần tính đến khi chọn bao bì và kiểm tra hàm lượng chất bảo quản trong nghiên cứu độ ổn định.
• Có báo cáo hiệu quả giảm khi dùng cùng cyclodextrin, nhưng nguyên nhân liên quan đến thành phần lipid khác trong công thức.

Sản xuất

Cho ethylthủy ngân clorid (hoặc hydroxid) phản ứng với acid thiosalicylic và natri hydroxid trong ethanol 95%.

An toàn và thao tác

• Lo ngại ngày càng tăng do hiểu biết rõ hơn về độc tính của thủy ngân và các hợp chất thủy ngân, số báo cáo phản ứng bất lợi (đặc biệt quá mẫn) tăng và hiệu quả bảo quản bị đặt câu hỏi – đã có khuyến cáo không dùng trong thuốc nhỏ mắt và vắc xin. Cơ quan quản lý châu Âu và Mỹ từng khuyến nghị loại dần thiomersal khỏi vắc xin.
• Các nghiên cứu sau đó cho thấy tuy có nguy cơ quá mẫn, nguy cơ tổn hại thần kinh ở trẻ nhỏ với lượng thiomersal trong vắc xin là không đáng kể; các cơ quan quản lý cập nhật khuyến cáo: nên tránh thiomersal khi có thể, nhưng lợi ích của vắc xin vượt xa nguy cơ. Các nghiên cứu gần đây không thấy liên hệ giữa phơi nhiễm thiomersal và tự kỷ.
• Phản ứng bất lợi hay gặp nhất là quá mẫn, thường là ban đỏ, sẩn hoặc mụn nước. Thử áp da cho thấy dung dịch 0,1% có thể gây mẫn cảm ở trẻ em; một nghiên cứu trên 256 người khỏe mạnh có khoảng 6% dương tính. Ước tính khoảng 10% người đeo kính áp tròng nhạy cảm với thiomersal (đỏ mắt, kích ứng, viêm kết mạc).
• Còn ghi nhận: phản ứng dương tính giả với tuberculin cũ, độc tính với tai, bỏng do dung dịch 0,1% trong ethanol 50% sinh nhiệt khi tiếp xúc điện cực lá nhôm; kích ứng mắt ở người dùng tetracyclin đường uống cùng dung dịch kính áp tròng chứa thiomersal.
• LD₅₀ (chuột nhắt, uống): 91 mg/kg; (chuột cống, uống): 75 mg/kg; (chuột cống, dưới da): 98 mg/kg.
• Kích ứng da và niêm mạc, có thể hấp thu toàn thân qua da và đường hô hấp trên – thao tác nơi thông gió tốt, dùng kính, găng tay và mặt nạ phòng độc. Phân hủy tạo khói độc chứa oxid carbon, lưu huỳnh, thủy ngân và hơi thủy ngân. Giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp tại Anh (hợp chất thủy ngân, tính theo Hg): 0,01 mg/m³ (8 giờ), 0,03 mg/m³ (ngắn hạn).

Tình trạng pháp lý

• Có trong FDA Inactive Ingredients Guide (tiêm bắp, tĩnh mạch, dưới da; chế phẩm nhỏ mắt, nhỏ tai, dùng ngoài); có trong thuốc tiêm và không tiêm được cấp phép tại Anh; có trong danh mục tá dược được chấp nhận của Canada.
• Mỹ phẩm tại Anh: chỉ được dùng làm chất bảo quản trong dầu gội và kem tóc chứa chất nhũ hóa không ion (làm mất tác dụng các chất bảo quản khác), tối đa 0,003% tính theo thủy ngân; tổng các hợp chất thủy ngân tối đa 0,007%.
• Có chuyên luận trong BP, Ph.Eur. và USP.
• (Ngoài sách) Công ước Minamata về thủy ngân (hiệu lực 2017) hạn chế các sản phẩm chứa thủy ngân nhưng miễn trừ thiomersal làm chất bảo quản trong vắc xin; nhiều vắc xin đơn liều hiện đã không còn thiomersal.

Chất liên quan: phenylmercuric acetat, phenylmercuric borat, phenylmercuric nitrat.

Nguồn tham khảo

Nội dung được CPC1 biên soạn, tóm lược có chọn lọc từ chuyên luận Thimerosal trong:
Rowe R.C., Sheskey P.J., Owen S.C. (chủ biên). Handbook of Pharmaceutical Excipients, ấn bản 5.
Pharmaceutical Press (London) & American Pharmacists Association (Washington DC), 2006.
Bài viết không sao chép nguyên văn tài liệu gốc; các số liệu kỹ thuật được dẫn lại từ tài liệu này.

Ảnh minh họa: công thức cấu tạo do CPC1 vẽ lại từ dữ liệu cấu trúc hóa học công khai.

Lưu ý: thông tin mang tính tham khảo cho người làm chuyên môn bào chế, dựa trên ấn bản năm 2006.
Tiêu chuẩn chất lượng và tình trạng pháp lý có thể đã thay đổi — luôn đối chiếu dược điển và quy định
hiện hành trước khi sử dụng.