Liều dùng mới, chỉ định mới, hay dạng bào chế mới – Đó là thứ phương tiện độc đáo mà ngành công nghiệp Dược phẩm được trang bị trong công cuộc nghiên cứu phát triển thuốc. Các nhà khoa học đang cố gắng để hồi sinh những dược chất mà tưởng như đã hoàn toàn bị quên lãng.

Triển vọng không mấy sáng sủa của quá trình nghiên cứu phát triển thuốc đang buộc các nhà sản xuất phải tìm ra hướng đi mới trong quá trình khám phá các hoạt chất có hoạt tính dược học. Một trong số những phương pháp khả thi nhất, thật bất ngờ lại nằm chính trong việc tái nghiên cứu và sử dụng những hoạt chất đã biết, với tính an toàn và hiệu quả của chúng đã được kiểm chứng.

Những thách thức đối với quá trình phát triển thuốc mới

Phát triển thuốc mới là một công việc đầy tính rủi ro, vốn dĩ nếu thành công sẽ đem lại lợi nhuận khổng lồ nhưng nếu thất bại cũng sẽ gây ra những thiệt hại vô cùng lớn đối với các công ty dược. Trung bình phải mất 15 năm để đưa một hoạt chất mới ra thị trường, với chi phí trong khoảng 800 triệu – 1,7 tỷ USD. Đối với các thuốc nhận được cấp phép từ FDA, cứ 10 thuốc thì chỉ có khoảng 2 thuốc có khả năng bù đắp lại được chi phí nghiên cứu ban đầu.

Để được một thuốc mới ra thị trường, các nhà khoa học phải tiến hành sàng lọc trên hàng ngàn cấu trúc phân tử khác nhau trước khi một vài trong số đó đến được giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Tiếp tục trải qua các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ được cấp phép chỉ có 19% trong tổng số các hoạt chất được thử nghiệm 5. Theo các thống kê, trong năm 2009 chỉ có 19 cấu trúc phân tử mới được chấp thuận bởi Trung tâm nghiên cứu và đánh giá thuốc của FDA. Con số này khá ổn định kể từ năm 2005 trở về đây, song là sự tụt giảm rất đáng kể so với mức đỉnh 53 hoạt chất được cấp phép vào năm 1996.

Các lý do chủ yếu khiến cho thử nghiệm thuốc thất bại là tỷ lệ lợi ích/nguy cơ và tính an toàn trong dài hạn của các hoạt chất được nghiên cứu chưa đạt như mong muốn. Trong quá khứ, thị trường đã từng ghi nhận các trường hợp thuốc nổi tiếng bị rút khỏi thị trường sau khi được cấp phép như cerivastatin (Baycol) hay rofecoxib (Vioxx) do lo ngại những nguy cơ đối với bệnh nhân.

Bên cạnh những khó khăn về thời gian và chi phí để nghiên cứu phát triển thuốc mới như trên, ngành công nghiệp dược phẩm còn đang phải đối mặt với cuộc khủng hoảng trong tìm kiếm những sản phẩm mới, nhằm thay thế cho những thuốc “bom tấn” cũ vốn đang phải đối mặt với thời điểm hết thời hạn bảo hộ độc quyền. Có đến 71 biệt dược sẽ hết hạn bảo hộ trong khoảng thời gian từ 2010 – 2015. 73 tỷ USD doanh thu của 10 công ty dược phẩm lớn nhất sẽ bị ảnh hưởng bởi sự xuất hiện của các thuốc generic trong 3 năm 2009 – 2012.

Lợi ích từ việc tái sử dụng các thuốc cũ

Tái sử dụng thuốc không phải là khái niệm mới đối với ngành công nghiệp dược. Có rất nhiều hoạt chất sau thời gian dài được sử dụng, đã ghi nhận những tác dụng phụ có khả năng tiềm tàng để trở thành một chỉ định mới của thuốc. Trên thực tế, có đến 2/3 các hồ sơ đăng ký thuốc mới được đệ trình cho FDA là những dạng biến đổi, hoặc là xin bổ sung chỉ định mới của các thuốc đã có.

Rất nhiều hoạt chất có thể được áp dụng những thành tựu bào chế mới để nâng cao hiệu quả của quá trình vận chuyển thuộc, chẳng hạn như dạng viên nhai, dung dịch uống, hoặc chuyển từ dạng tiêm sang dạng khác không phải tiêm… Hay như bào chế thuốc dưới dạng viên nén giải phóng kéo dài có thể làm giảm số lần dùng thuốc trong ngày, qua đó giảm thiểu tác dụng phụ gây ra khi thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa.

Trong suốt lịch sử ngành công nghiệp dược phẩm, có không ít những dược chất sau một thời gian sử dụng, đã được phát hiện có những tác dụng mới bên cạnh chỉ định được cấp phép ban đầu. Tuy nhiên đó chỉ là những khám phá ngẫu nhiên, nằm ngoài dự tính của nhà sản xuất. Ngày nay với việc áp dụng những công nghệ mới, các nhà khoa học đã có thể nghiên cứu chỉ định của thuốc một cách có hệ thống và có mục đích bằng những chương trình máy tính phức tạp. Dưới đây là một số ví dụ về những thuốc được tái sử dụng cho chỉ định mới so với mục đích ban đầu.

Tái nghiên cứu thuốc cũ

Trước thực trạng nhiều thử nghiệm thuốc mới thất bại do không đáp ứng được yêu cầu điều trị hoặc có tương quan nguy cơ/ lợi ích không tốt, các công ty dược đang có bước thay đổi trong đó tập trung vào những thuốc cũ. Đối với họ, tái nghiên cứu những thuốc đã được cấp phép lưu hành là một chiến lược ít rủi ro hơn, giúp làm giảm chi phí thử nghiệm lâm sàng và nhanh chóng đưa sản phẩm ra thị trường. Khi những thông tin về dược lý và tính an toàn của thuốc đã được khẳng định, công ty chỉ cần tiến hành thử nghiệm lâm sàng trong thời gian nhanh hơn, đồng thời quy trình sản xuất cũng chỉ cần thay đổi một cách không đáng kể. Một số quốc gia còn có chính sách khuyến khích hướng nghiên cứu này, bằng cách gia hạn thêm thời gian bảo hộ lên đến 3 năm cho những chỉ định mới của thuốc đã được cấp phép .

Đã có nhiều nghiên cứu được mở ra để tái sử dụng những dược chất cũ. Cho đến hiện tại, điều trị tăng huyết áp và điều trị ung thư là hai lĩnh vực đã có những kết quả thành công ban đầu cho hướng phát triển thuốc này.

Thuốc chữa Tăng huyết áp và Suy tim mạn tính

Spironolactone là một thuốc lợi tiểu giữ Kali, có cơ chế tác dụng như một chất đối kháng cạnh tranh với aldosterone. Với sự xuất hiện của các thuốc thuộc nhóm ức chế men chuyển Angiotensin, việc sử dụng Spironolactone bị hạn chế do những nguy cơ tương tác thuốc gây Hội chứng hyperkalemia (tăng Kali máu) khi sử dụng đồng thời các thuốc này với nhau. Tuy nhiên, spironolactone một lần nữa được sử dụng rộng rãi sau khi một nghiên cứu có tên RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) được công bố trong đó cho thấy những bệnh nhân suy tim và rối loạn chức năng tâm thu thất trái, khi được điều trị bằng spironolactone liều thấp thì nguy cơ tử vong đã giảm tới 25%. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy spironolactone có hiệu quả trong điều trị cao huyết áp kháng trị (resistant hypertension).

Các thuốc chẹn beta không chọn lọc là một ví dụ khác về tái phát minh thuốc cũ. Thuốc đầu tiên thuộc nhóm này - propranolol, được phát minh vào giữa những năm 1960. Tuy nhiên do ức chế một cách không chọn lọc cả receptor beta1- và beta2-adrenergic, nhóm này đã dần bị thay thế bằng các thuốc chẹn beta thế hệ thứ hai như  metoprolol và atenolol, vốn chỉ ức chế receptor beta1 -adrenergic. Mặc dù vậy trên cơ sở propranolol, các nhà nghiên cứu đã khám phá thành công nhóm thuốc chẹn beta thế hệ thứ ba mà tiêu biểu là Carvedilol. Carvedilol ức chế không chọn lọc receptor beta1- và beta2-adrenergic giống như propranolol, nhưng cũng ức chế cả receptor alpha1-adrenergic, do đó làm giãn mạch ngoại biên và tăng thải trừ natri tại thận. Trong nghiên cứu COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), carvedilol cải thiện một cách đáng kể cả tỷ lệ sống và chức năng tim mạch của bệnh nhân khi so sánh với metoprolol.

Trên một khía cạnh khác, minoxidil lại là ví dụ về việc tái sử dụng một thuốc cũ vào chỉ định mới, khi thuốc đó được sản xuất với một công thức khác với ban đầu. Minoxidil vốn là một thuốc giãn mạch ngoại biên, được sử dụng đồng thời với các thuốc khác để kiểm soát huyết áp của bệnh nhân. Trong quá trình thử nghiệm, người ta đã nhận thấy những tác dụng của minoxidil như giữ natri, và nhất là khả năng làm mọc tóc. Kết quả là vào cuối thập niên 1980, biệt dược chứa minoxidil (Rogaine) đã được FDA cấp phép để sử dụng điều trị cho bệnh nhân nam bị rụng tóc androgen di truyền. Vào giữ thập niên 1990, dung dịch minoxidil 5% và 2% trở thành thuốc OTC và được bày bán rộng rãi.

Thuốc điều trị Ung thư

Bệnh nhân mắc các bệnh ung thư phải trải qua nhiều đợt điều trị, và những hậu quả do điều trị mang lại có ảnh hưởng lớn tới chất lượng cuộc sống của họ. Đặc biệt là những cơn đau ung thư, cùng với các triệu chứng như nôn mửa có thể khiến bệnh nhân vô cùng khổ sở và rơi vào trạng thái tuyệt vọng.

Cây cần sa (Cannabis) đã được người Trung Quốc sử dụng từ khoảng 5000 năm về trước. Cho đến khoảng năm 1000 sau CN, thuốc phiện được sử dụng rộng rãi ở Ấn Độ bởi những hiệu quả điều trị của nó, thậm chí đã trở thành một phần trong tín ngưỡng của quốc gia này. Tại phương Tây, thuốc phiện được thương mại hóa vào cuối thế kỷ XIX, nhưng sang đầu thế kỷ XX đã bị loại bỏ do những hậu quả nghiêm trọng của nó gây ra đối với xã hội. Kể từ đó, việc sản xuất, buôn bán và sử dụng thuốc phiện đã bị pháp luật ngăn cấm.

Từ đầu thập niên 1990, việc khám phá ra hệ endocannabinoid cơ thể và các receptors của nó, CB1 và CB2, đã thu hút trở lại sự quan tâm của các nhà khoa học về hiệu quả điều trị của các dẫn xuất từ cây thuốc phiện, đặc biệt trong việc điều trị các triệu chứng của ung thư. Các dẫn xuất này được biết đến dưới tên gọi cannabinoids. Tại thời điểm hiện tại, một số cannabinoids đã được cho phép sử dụng để giảm triệu chứng nôn mửa của bệnh nhân ung thư – Hội chứng CINV như nabilone, dronabinol và dronabinol.

Trong số các nhóm thuốc giảm đau thì các thuốc giảm đau gây nghiện opioids (đại diện là morphine)  là nhóm có tác dụng mạnh nhất, nhưng cũng bị hạn chế sử dụng nhiều nhất do tác dụng gây nghiện của nó. Fentanyl, lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1960, là opioid có tác dụng mạnh gấp hơn 100 lần so với morphine. Đây là một opioid có tác dụng giảm đau nhanh, rất mạnh nhưng thời gian tác dụng ngắn. Đối với bệnh nhân ung thư, họ thường phải trải qua những cơn đau cấp, vốn rất nặng và dữ dội. Trước kia, Fentanyl thường được sử dụng để điều trị trong những tình huống này, nhưng còn nhiều hạn chế do sự chậm hấp thu thuốc, vốn phải trải qua vòng chuyển hóa lần đầu tại gan cũng như do các triệu chứng nôn mửa của bệnh nhân gây khó khăn cho việc uống thuốc.

Để khắc phục tình trạng đó, thay vì phải nghiên cứu một thuốc hoàn toàn mới, người ta chỉ cần tìm cách để rút ngắn thời gian để đưa Fentanyl vào cơ thể bệnh nhân. Trong trường hợp này cách thích hợp nhất là thay đổi đường dùng, chẳng hạn như đường hấp thu qua da và qua đường đặt dưới lưỡi. Những công nghệ mới này giúp hấp thu fentanyl vào máu nhanh hơn và với nồng độ cao hơn dạng uống thông thường, qua đó làm giảm nhanh các cơn đau ung thư cấp.

Mới chỉ là một số ví dụ tiêu biểu về tái nghiên cứu thuốc, song đã cho chúng ta thấy tiềm năng to lớn mà nó mang lại. Đặc biệt đối với các nước đang phát triển như nước ta, ngân sách nghiên cứu vẫn còn phụ thuộc rất nhiều vào tài trợ có hạn của nhà nước thì đây dường như là con đường đúng đắn hơn so với nghiên cứu phát triển hoàn toàn một thuốc mới.

(Theo Pharmacy Times)